一项新的研究进一步揭示了衰老和神经退行性疾病之间的联系。研究人员发现，与年轻小鼠相比，老年小鼠大脑中的蛋白质周转速度要慢20%左右，影响了与这些疾病相关的不同通路。

此外，与年龄相关的蛋白质周转率变化因蛋白质不同而不同，一些神经保护蛋白需要承担较高的代谢成本，以取代老年小鼠大脑中周转速度较慢的蛋白质。

“我们工作中最重要的发现是，在老化的大脑中，与神经退行性变有关的许多蛋白质的寿命会发生变化。这表明这些蛋白质有一些共同之处，使它们对衰老过程更敏感，”研究合著者、德国哥廷根大学的研究小组负责人Eugenio Fornasiero说卡塔尔世界杯预选赛程积分榜．

发布于2022年5月20日版科学的进步，研究结果表明，未来的治疗方法可以解决这些代谢适应，以推迟神经退行性疾病的发生。

使衰老的大脑特别容易患上神经退行性疾病的分子机制还不清楚。虽然科学家们已经将蛋白质周转标记为可能的罪魁祸首，但此前的研究表明，与年轻动物相比，老年动物的蛋白质周转几乎没有总体变化。

这项研究背后的主要动机是了解神经退行性变和生理正常衰老之间的联系，Fornasiero说。

“我们知道，衰老是神经退行性疾病的一个主要风险因素，我们认为，随着时间的推移，分子错误积聚在细胞内的机会越来越大。与此同时，我们不知道为什么特定的途径和蛋白质会优先受到影响，比如阿尔茨海默病中的淀粉样前体蛋白或帕金森病中的α共核蛋白，”他说。

数千种蛋白质在每个单细胞中共存，为了更好地理解生物系统的变化，科学家经常测量蛋白质的丰度，这很有用，他说，但“老化的大脑中的变化非常小，很难精确测量”。

他说，测量蛋白质的转化率，也就是在每种蛋白质上标明的过期日期，对于理解这些变化可能和蛋白质含量一样重要。

“通过研究老化大脑中的蛋白质周转，并将其与正常年轻大脑中的蛋白质周转进行比较，[我们可以了解]哪些蛋白质可能会由于老化过程而改变其过期日期，并教会我们一些关于大脑老化的知识。”

“令人惊讶的是，许多改变其周转的蛋白质实际上与神经退行性疾病有关，”他说，这表明即使在缺乏明确的神经病理学的情况下，仍有一些蛋白质在衰老过程中优先倾向于积累问题，而这些蛋白质与神经退行性疾病有关。

生理衰老和神经退行性疾病之间的联系

为了探索生理衰老和神经退行性疾病之间的联系，研究人员通过给老年小鼠和年轻小鼠喂食完整的饮食，其中一种必需氨基酸被一种稳定同位素取代，以实现代谢标记，从而探索蛋白质周转。14或21天后，他们解剖了小鼠的大脑，并比较了大脑皮层和小脑中突触蛋白和非突触蛋白的寿命。

平均而言，年长老鼠大脑中的蛋白质比年轻老鼠大脑中的蛋白质寿命更长——这一特征可能会导致受损蛋白质的积累。

利用生物信息学，研究作者发现，在老年小鼠中，寿命增加最多的蛋白质是那些需要高代谢成本来替代的蛋白质。

此外，他们观察到，组蛋白、细胞外基质蛋白和髓磷脂成分是老年小鼠皮层中寿命最长的蛋白质，而参与mRNA加工和翻译的转录因子和蛋白质是短命的。

“我们的研究表明，在年老的老鼠大脑中，蛋白质的寿命总体上是增加的，一些蛋白质的寿命相对较长，而其他蛋白质的寿命相对较短。有趣的是，相对寿命较长的蛋白质属于无序蛋白质，而且是那些生物能量消耗较高的蛋白质，”德国波恩大学神经退行性疾病和老年精神病学部门的研究员和共同研究作者安贾·施耐德说卡塔尔世界杯预选赛程积分榜．

“对我来说，最有趣的方面是与神经退行性疾病相关的许多蛋白质的寿命相对增加，因为较慢的蛋白质周转可以促进蛋白质聚集。这是一个重要的发现，因为这可能解释了为什么衰老是许多神经退行性疾病最相关的风险因素之一。”她说。

“令人惊讶的是，”Fornasiero说，“观察到一般来说，老年大脑中的蛋白质比年轻大脑中的蛋白质寿命要长20%左右。这可能表明，在老化的大脑中，蛋白质降解的机制被减缓。

“通过以较慢的方式替换蛋白质，它们可能会积累更高的分子损伤，从而解释了为什么大脑功能会随着年龄的增长而下降。”

他说，下一步将利用这些研究成果“真正地干预衰老过程，并可能逆转我们在大脑衰老过程中观察到的一些影响，推迟神经退行性疾病的发生。”他补充说，这项研究最重要的目标是改善衰老过程中的生活质量。

而且，由于衰老研究需要很长时间，研究人员将与其他团队合作，使用快衰老的动物来深入研究，以更好地理解起作用的分子机制。

他建议，由于食物也是一种药物，该小组发现，一些影响是由于新陈代谢的变化，较昂贵的氨基酸比其他氨基酸更重要，可能会有一种治疗性饮食，与蛋白质周转的放松形成对比。

未来的研究可能会显示饮食中的哪些调整具有治疗潜力。此外，还有一些fda批准的药物会干扰蛋白质和氨基酸的代谢，通过实验测量老年动物在接受这些药物治疗后的蛋白质周转可能会提供进一步的答案。