四位科学家共同或分别获得2022年卡夫利神经科学奖，“因为他们率先发现了一系列严重脑部疾病的基因”。

该奖项于6月1日授予斯特拉斯堡大学的Jean-LouisMandel，表彰他对脆性X综合征的深刻见解；贝勒医学院的胡达·佐比和明尼苏达大学的哈里·奥尔研究脊髓小脑共济失调1型；Zogbhi治疗Rett综合征；霍华德·休斯医学研究所的克里斯托弗·沃尔什（ChristopherWalsh）研究了一些癫痫和发育性大脑障碍。

自2008年以来，卡夫利奖由卡夫利基金会、挪威科学与文学学院和挪威政府每两年颁发一次。它认可天体物理学、纳米科学和神经科学领域，或者正如卡夫利基金会所描述的那样，“大、小和复杂”

基因组测序已经成为一项超高通量的工作。但是，当获奖者们做出他们的发现时，“寻找疾病根源的基因是一个艰苦的、有时甚至令人困惑的过程”，耗时数年。

佐比因两项基因发现而获得殊荣。她的实验室与哈里·奥尔及其团队一起发现了ATXN1在脊髓小脑共济失调中的作用。Zoghbi和她的同事也发现了MeCP2作为Rett综合征的病因。

MeCP2与甲基化基因结合并影响其转录。它是最早被鉴定出具有表观遗传功能的蛋白质之一，其突变导致疾病。

Rett综合征研究信托基金会（Rett Syndrome Research Trust）将Rett描述为“孤独症、脑瘫、帕金森氏症、癫痫和焦虑症的症状……都集中在一个小女孩身上。”

男孩的境况更糟。MeCP2位于X染色体上，女孩存活的唯一原因是她们有一半细胞表达MeCP2的一个功能拷贝。患有Rett综合征的男孩不会活过婴儿期。

基因治疗进展

与许多单基因疾病一样，对Rett基因治疗解决方案的高期望因进展缓慢而减弱。就Rett综合征而言，除了整个领域的挑战外，还有一个挑战是需要相对精确的剂量。虽然缺乏MeCP2会导致Rett综合征，但过多的MeCP2会导致MeCP2过度表达综合征，这也可能是致命的。

上个月，斯图亚特·科布（StuartCobb）在美国细胞与基因治疗学会（ASGCT）2022年年会上告诉观众，对精确给药的需求暴露了一个普遍的问题，即“基因治疗在生物分布方面存在真正的问题”。“某些类型的细胞比其他类型的细胞、某些组织获得更多的载体——某些大脑区域受到的影响较弱，其他区域受到的影响更强烈。”

许多方法通过以各种方式调节转基因来解决这一问题。但Neurogene Inc.首席科学官科布（Cobb）辩称，“所有这些的问题都是它们调节转基因的表达，但你仍然存在这样一个问题，即治疗药物的传递不均衡–表达的热点和梯度。"

Neurogene已经开发出该公司称之为“通过构造调谐（精确）的表达衰减”在ASGCT会议上，Cobb将该方法描述为“单基因回路”，其中转基因和抑制机制共同表达。

他解释道：“监管与你传递的转基因水平成比例。”。“很少传递转基因的细胞弱减毒”，而表达大量转基因的细胞也表达更多的抑制剂，消除了细胞间蛋白质表达水平的差异。

在会议上，Cobb介绍了NGN-401的临床前安全性和有效性数据，NGN-401是神经基因公司使用EXACT平台的最先进项目。Cobb和他的同事在论文中写道，接受高剂量调节结构治疗的小鼠“显示出寿命的显著改善（中位生存期>35周）和[Rett]样表型的显著改善。相比之下，接受缺乏基因回路调节部分的MeCP2转基因治疗的小鼠”显示出MeCP2过度表达的严重迹象，大多数小鼠被安乐死大约3周后。"

该公司正在进行第二个项目，该项目的确切目标尚未公开，并在巴顿病和克拉贝病中使用传统基因疗法进行进一步的项目。巴顿病的一期试验目前正在招募人员。

俄亥俄州立大学儿科助理教授凯瑟琳·迈耶（KathrinMeyer）与科布（Cobb）在同一次口头会议上描述了Rett综合征基因治疗的另一种方法：重新激活沉默的X染色体。

因为女性的X染色体是随机失活的，“只有大约50%的细胞有病，其他50%的细胞是健康的，”她解释道。“X重新激活利用了这个备份基因。”

她指出，沉默的MeCP2的重新激活解决了剂量问题，因为“在健康细胞中，你会打开突变的基因，而这是无功能的”。在会议上，她的团队表明，他们的策略改善了Rett小鼠模型中的Rett样症状，但在野生型小鼠或雌性非人灵长类动物中均未导致MeCP2过度表达综合征。