一种酶在初始肿瘤中的可变表达已被确定为乳腺癌中细胞迁移和生长形成远程转移过程的早期步骤。

问题中的酶是磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)，它启动氨基酸丝氨酸的合成。编码PHGDH的基因在几种类型的癌症中经常以高于正常的数量出现，并且已经表明PHGDH抑制限制了原发肿瘤的生长。

现在，新的研究表明，虽然PHGDH高表达的肿瘤更有可能发生原发肿瘤生长，但它们不太可能转移。

在乳腺癌小鼠模型中，原发肿瘤中PHGDH低表达的细胞比该酶高表达的细胞表现出更大的转移活性。但是，一旦低PHGDH细胞从原发肿瘤迁移，次要部位的生长再次需要高表达PHGDH。

比利时鲁汶大学癌症生物学中心肿瘤学教授Sarah-Maria Fendt说:“我们知道癌细胞的代谢有相当多的异质性，但这方面的研究相对较少。自然2022年5月18日。

“在这里，我们发现在乳腺癌患者中，原发肿瘤中PHGDH表达水平较低与转移的几率较高相关。这表明代谢过程对某些癌症的侵袭性有很大的影响。”Fendt说。

她说:“这可以解释为什么三阴性乳腺肿瘤是异质性的，或PHGDH蛋白表达低的患者，与同质性和高(PHGDH蛋白表达)原发肿瘤患者相比，无转移生存率更差。卡塔尔世界杯预选赛程积分榜．

为了解开为什么低PHGDH表达促进早期转移，研究人员测量了有和没有PHGDH的细胞中的基因表达。

他们发现，缺乏这种酶的细胞具有更高的与迁移和侵袭相关的基因表达，以及间充质细胞状态，这是转移细胞的标志。

在人类肿瘤中，PHGDH表达水平最低的细胞具有这些基因的最高表达。这直接将代谢异质性与与转移相关的基因表达蛋白联系起来。

为了支持这一联系，低PHGDH的细胞始终比来自同一肿瘤的高PHGDH的细胞更具迁移性。

其他参与丝氨酸合成的酶在恒定水平上表达，如果它们的抑制被阻断，迁移活性不会增加。

这表明PHDGH在促进转移中的作用与它在丝氨酸生产中的作用无关，尽管这种氨基酸对细胞代谢至关重要。

相反，研究人员表明，PHGDH具有兼职作用，在葡萄糖正常转化为丙酮酸的途径中与磷酸果糖激酶相互作用，并将其重新定向到合成唾液酸的途径。

其结果是修饰细胞表面整合素蛋白，促进迁移。研究人员表明，阻断唾液酸合成逆转了低PHGDH对癌细胞迁移和转移的影响。

治疗的意义

Fendt不会被这可能的治疗相关性所吸引。“我看到了我们的工作在更好地预测和了解转移风险方面的意义。唾液化是否可以靶向还需要进一步的研究，特别是考虑到唾液化也发生在免疫细胞中。”

转到肿瘤细胞子集减少PHGDH表达的环境问题上，研究人员发现低水平的酶细胞聚集在血管组织周围。血管组织内皮细胞分泌的因子抑制了PHDGH的表达，从而将靠近血管与获得迁移特性联系起来。

这表明肿瘤细胞能够承受PHGDH的减少，以及随后丝氨酸生产的减少，因为它们由血管提供氨基酸。

这与之前的研究相吻合，即与脉管系统的距离会引发同一肿瘤细胞代谢异质性的建立。

Fendt说:“在过去的十年中，新陈代谢重组是肿瘤进展的必要条件。”“我们才刚刚开始了解肿瘤内代谢异质性的作用。”

代谢异质性对肿瘤生长很重要的直接证明了这种差异在肿瘤发展过程中的作用。它开启了一种可能性，即特定的代谢途径可能具有特定阶段的影响。

Fendt说，她的下一步是试图进一步了解代谢肿瘤内异质性的基础，以及这与转移形成的关系。

正如研究人员所指出的，有大量证据表明PHGDH活性的增加对癌细胞增殖很重要，并与不良预后有关。

表明PHGDH的异质性和低表达与乳腺癌转移增加有关并不与之前的数据相矛盾，但它确实强调了基因和蛋白质表达差异调节的重要性。

研究人员说:“PHGDH基因表达增加或扩增的肿瘤可能更具侵袭性，因为它们可以通过调节PHGDH蛋白表达在增殖和转移性传播之间切换，导致肿瘤内异质性。”