在很多方面,2018年都与前一年相似。大西洋两岸的政治动荡加速,亚洲也被卷入其中,而此前美国总统唐纳德·特朗普(Donald Trump)与科学界之间的“隔阂”,演变为全球对一个研究规则破坏者的无赖反感。生物制药领域也并非一帆风顺。在重新平衡的国会中,对美国药品价格上涨的愤怒情绪可能会渗透到多项立法中。持续不断的阿片类药物滥用和成瘾悲剧促使美国食品和药物管理局停止某些药物的使用,同时疾病预防控制中心警告称,这种流行病对美国人的预期寿命产生了影响。尽管面临这些挑战,但临床方面的突破仍然令人眼花缭乱,包括新机制和适应症的首次批准,而FDA记录的记录可能被视为新常态。风险投资继续流向药物发现者,公开市场一直很友好,直到第四季度,他们出现了巨大的180度大转弯。
Evercore ISI分析师Josh Schimmer和他的团队最近在周末的思考中反复思考,“该行业继续面临着围绕竞争、定价和生产率的一系列挑战”,推动了“‘不确定性’的行业主题,现在与低估值和融资需求相冲突。”我们完全同意。2019年将发生巨大变化。
1.令人震惊的药品审批首次被重大失败冲淡了
虽然2018年是许多第一的一年,但很少有人会质疑Onpattro (patisiran)的改变游戏规则的意义,该药物由Alnylam制药公司开发,用于治疗遗传性经甲状腺素介导的淀粉样变(hATTR淀粉样变),它有成为第一种RNA干扰(RNAi)药物的区别经食品及药物管理局批准即使马萨诸塞州的剑桥。这家总部位于美国的公司并没有得到它所期待的完整标签。
该领域的其他公司也对首次批准使用hATTR表示欢迎,包括Ionis Pharmaceuticals Inc.及其附属公司Akcea Therapeutics Inc.几个月后反义寡核苷酸Tegsedi (inotersen)用于成人hATTR淀粉样变的多神经病变的FDA批准(虽然延迟了,并有黑箱警告)。
批准GW Pharma plc的液体Epidiolex-第一个进入市场的纯化植物性大麻二酚(CBD)的药物配方-在Dravet和Lennox-Gastaut综合征中也打开了美国治疗和监管的新大门。尽管该产品在进入市场之前需要由缉毒局重新安排时间,乔治华盛顿大学的胜利有望终结一些家庭所谓的“歇斯底里”和“大麻素移民”,这些家庭跨越州或国界,寻求复方CBD或大麻油,以帮助罕见的、难治性癫痫儿童。
Epidiolex的批准也提供了提升创新据介绍,在CBD市场,主要来自于利用内源性大麻素化合物的初创公司和小型生物制药公司,而不是采用制药公司应用的传统组合化学方法来开发合成化合物锅里的钱德温特(Derwent)是科睿唯安(Clarivate Analytics)的子公司BioWorld.Derwent报告中的专利数据表明,美国、加拿大、澳大利亚和其他国家的放松管制趋势提供了监管和药物研究环境之间的直接联系。
虽然Onpattro和Epidiolex可能是最著名的第一次,但它们绝不是生物制药管道中唯一的新来者。今年5月,安进(Amgen Inc.)获得了a第一次FDA的批准9月份,Teva Pharmaceutical Industries Ltd.使用了Ajovy (fremanezumab-vfrm),不到一个月后,又使用了Eli Lilly and Co.的偏头痛预防疗法Emgality (galcanezumab-gnlm)。
迈兰公司的Neulasta生物仿制药获得了FDA的批准,在其他公司失败的地方取得了成功。与印度班加罗尔的Biocon有限公司合作开发的Fulphila (pegfilgrasm -jmbd)的授权也获得了高分这是该机构的第一次该公司在生物仿制方面一直在追赶EMA的脚步。与此同时,生物仿制药生产商与艾伯维公司(Abbvie Inc.)在欧盟的金鹅展开了较量。根据与这家北芝加哥制药公司的非独家授权协议,Humira的几款生物仿制药(adalimumab)已于10月在欧盟28个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威上市。
FDA的抗菌和抗真菌药物有限群体途径(LPAD)旨在促进抗生素的开发,以满足未满足的医疗需求,也取得了成果,Insmed公司的Arikayce(阿米卡星脂质吸入混悬液)被加速批准,作为FDA批准的第一个治疗由耐药非结核分枝杆菌引起的难治性非结核分枝杆菌肺部疾病的疗法鸟型分支杆菌这是第一个在LPAD途径下授予的。
在相关的第一次,Becton, Dickinson and Co. (BD)获得了FDA的BD Phoenix CPO检测测试许可,用于识别由碳青霉烯酶产生生物(CPOs)引起的感染——抗微生物药物耐药性感染,导致非常高的死亡率。该检测将包括在BD Phoenix革兰氏阴性检测中,该检测提供抗生素敏感性检测,以确定针对特定感染的最佳治疗方法。
瑞典孤儿生物vitrum AB和Novimmune SA的emapalumab (Gamifant)获得了fda批准的首款治疗儿童和成人原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的药物。今年年底前几天,Stemline Therapeutics Inc.的Elzonris (tagraxofusp-erzs)获得批准,成为首个被批准用于治疗罕见的、侵略性的血液和骨髓疾病——母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)的药物。
同样在去年12月,中国创造了两个令人印象深刻的第一。上海君时生物科技有限公司获得全国PD-1竞赛冠军,jt -001 (toripalimab)成为首个获得国家mpa批准的中国自主研发的抗PD-1单克隆抗体产品。该公司在香港交易所(HKEX)上市前一周获得批准的消息。
一天后,由Fibrogen公司开发并在中国与阿斯利康公司合作的roxadustat(前身为FG-4592)成为了首个在向FDA和EMA提交申请前获得NMPA初步批准的全球生物制药公司研发的药物。口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂被批准用于治疗透析依赖患者的慢性肾脏疾病引起的贫血。
尽管在临床方面取得了突破性的成就,但该行业在对抗阿尔茨海默病方面仍然表现不佳。勃林格殷格翰集团GmbH是一家放弃了BI-409306虽然没有研究其作用机制,但仍在继续对这种化合物在精神分裂症中的作用进行研究。在巴塞罗那举行的2018年阿尔茨海默病临床试验会议上报告的结果显示,在主要试验中测试的三种失败的β -分泌酶1 (BACE-1)抑制剂——默克公司的verubecestat、杨森生物技术公司的atabecestat和礼来公司的LY-3202626——似乎可能使服用它们的患者的情况变得更糟。礼来公司和阿斯利康公司也停止了BACE III期抑制剂lanabecestat的开发。
Sosei Group Corp.及其合作伙伴Allergan plc被迫暂停HTL-0018318的开发,此前食蟹猴在一项毒理学研究中出现了肿瘤。Azeliragon(原名TTP-488)是一种用于晚期糖基化终产物(RAGE)的小分子受体拮抗剂,来自Vtv Therapeutics Inc.,在STEADFAST III期研究的a部分中崩溃并付之一流。由Bioarctic AB和Eisai有限公司发现、Eisai及其合作伙伴Biogen有限公司推进的BAN-2401的研究结果继续让人感到兴奋,但仍然让AD淀粉样蛋白假说悬而未决。
2.尽管市场动荡,但生物制药公司的ipo表现强劲
普通市场经历的动荡并没有减弱人们对首次公开发行(ipo)的热情,一年来,生物制药公司成功完成了稳定的ipo。因此,2018年将有69家生物制药公司在美国交易所上市,包括9家提供美国存托股票的公司。这一总数将足以仅次于2014年创纪录的77宗美国IPO。就全球ipo总数而言,今年完成的79宗ipo仅次于2014年的84宗和2000年的83宗,排名第三。
美国的毕业群体做到了打破世界纪录就筹集现金金额而言,总额为71.6亿元。考虑到10宗海外ipo共创造了31.3亿美元的总市值,这一总和大大超过了关键的2000年,当时全球83宗ipo共筹集了70亿美元。
有几家公司在发行新股时创造的现金量方面超越了极限。去年12月,Moderna Inc。发行定价在22 - 24美元的计划区间的中间点,并增加了约20%,以每股23美元的价格发行2630万股,筹集了6.04亿美元的巨额资金,成为有史以来美国最大的生物制药IPO,在世界上排名第四。
如果承销商完全行使超额配售权,还将有大约9,070万美元等待上市。
多亏了新的清单制度此外,尚未产生任何收入的生物科技公司也获准在香港联合交易所(HKEX)主板上市。港交所提出这项新政策是为了吸引更多公司上市,以促进香港生物科技的发展。
此举无疑产生了积极的影响。在收益前的生物技术公司中,利用新规定的Ascletis Pharma Inc.(香港:1672),Beigene Ltd.(香港:6160),Hua Medicine(香港:2552)和Innovent Biologics Inc.(香港:1801)。
3.CRISPR出错了……
CRISPR/Cas9基因编辑支撑着生物医学研究各个领域的快速发展。但有一项应用——人类生殖细胞编辑——在这项应用中,世界各地的科学家都认识到了其潜力,但都进行了自我审查。因此,科学界对贺建奎的谴责也就不足为奇了的启示他用CRISPR/Cas9创造了世界上第一个基因编辑婴儿。
他很清楚自己的研究是有争议的,但他在YouTube上发布的一段视频中说,“我相信家庭需要这项技术,我愿意为他们接受批评。”在视频中,他宣布了双胞胎露露和娜娜的诞生。据称,这些女孩的基因组经过编辑,表达了一种改良版的CCR5,这是一种趋化因子受体,是艾滋病病毒感染白细胞的途径。
从围绕这一宣布而组织的宣传活动中可以明显看出,何振英预计任何最初的批评都会变成祝贺和称赞。事实上,人们的反应从最初对贺建明违反国际禁令的愤怒,逐步升级到对研究技术方面的详细批评,以及在未经同行审查的情况下公开研究违反了科学规范,以及缺乏适当的伦理批准和知情同意。其中最严重的是来自中国同行的指控,即贺建奎违法。
贺建奎发表声明的时机也极大地侮辱了中国科学院的科学家和伦理学家第二届基因编辑国际峰会11月在香港举行。他被邀请就他的动物基因编辑研究发表演讲。然而,他却破坏了奥组委的工作。自2015年12月以来,奥组委一直在努力争取国际社会就暂停禁令达成协议。
意识到中国监管松懈的名声,贺正峰的同行们成为了最强烈的批评者之一,包括122名顶尖科学家,他们在微博社交媒体平台上发表了一份声明,指责用CRISPR/Cas9进行的直接人体实验“只能用疯狂来形容”。
中国干细胞研究学会和中国遗传学学会谴责贺建奎违反了中国的法律、法规和医学伦理。贺建奎领导的这项研究强烈反对中国的规定,也反对国际社会达成的共识。我们强烈谴责,”他们的官方声明称。
深圳南方科技大学生物学系副教授何某否认了所有的知识。科学技术部副部长徐南平责令贺建奎停止相关工作,中国卫生监督机构国家卫生健康委员会要求广东省卫生健康委员会进行调查。
不管他的研究是否会恢复,不管正在进行的调查得出什么结论,精灵已经从瓶子里出来了,后果将会一直持续下去。
但是,那些一直在采取循序渐进和谨慎的方法来建立人类生殖细胞编辑的科学基础和伦理案例的研究人员,绝不能把贺建明的违规解释为开响了发令枪。美国国家科学院(National Academy of Science)院长马西娅·麦克纳特(Marcia McNutt)说,相反,他们应该继续合作,为人类基因组编辑的临床应用确定负责任的方法。科学家们也呼吁贺建奎的研究进行同行评议并发表。研究人员说,目前的情况使这一点变得困难,但如果贺建奎真的做出了声称的改变,那么理解他的方法就很重要。
目前和未来最重要的是长期监测露露和娜娜以及她们可能拥有的任何孩子的健康状况。作为第一批基因编辑过的人类,他们的健康记录将为这种深刻的操纵行为的后果提供深刻的见解。这将是有问题的,但必须以某种方式提供记录,以强调任何有害副作用的潜在可能性,并为今后的研究和监管提供信息。
但crispr的合法使用取得了重大的里程碑
尽管不计后果地使用CRISPR-Cas9系统来设计中国出生的双胞胎女婴的基因组,这一尚未得到证实的做法吸引了世界媒体的大部分关注,但那些参与这项技术合法治疗应用的艰苦开发的人在2018年取得了重大里程碑。其中最主要的是马萨诸塞州的坎布里奇。两家公司分别在美国和其他司法管辖区接受了基于Crispr - cas9的体细胞疗法的IND应用,目前正着手进行首次临床试验。
Editas和它的合作伙伴,总部位于都柏林的艾尔建公司,正在进行该技术的首次体内试验。他们将通过视网膜下注射对Leber先天性黑蒙10型(LCA 10)患者的单眼进行EDIT-101治疗,LCA 10型是儿童失明的最常见原因。该疗法包括一个腺相关病毒5 (AAV5)载体,包含两个导向rna和一个金黄色葡萄球菌Cas9蛋白质。该治疗旨在消除CEP290基因的IVS26点突变,该突变会导致CEP290前mrna的异常剪接,产生一种无功能的CEP290视网膜蛋白。
Crispr Therapeutics及其合作伙伴马萨诸塞州坎布里奇(Cambridge)。目前,该公司已在欧洲招募CTX-001治疗地中海贫血的患者,并已获得美国食品及药物管理局(FDA)的批准,将该疗法用于治疗镰状细胞病。CTX-001由自体CD34+造血干细胞和前体细胞组成,其中编码BCL11A的基因被破坏,BCL11A是胎儿血红蛋白产生的转录抑制因子。这种编辑使细胞能够产生胎儿血红蛋白,以弥补正常血红蛋白的缺乏。
CRISPR最初浪潮的第三个成员Intellia Therapeutics Inc.仍处于临床前开发阶段。其最先进的项目针对转甲状腺淀粉样变和镰状细胞病。但自从这些公司在过去五年中出现以来,CRISPR领域已经变得越来越拥挤和复杂。2018年出现了一批新初创公司,它们使用了从微生物世界中自然发生的Cas内切酶的非凡多样性中提取的新工具。
总部位于旧金山的Mammoth生物科学公司由最初CRISPR-Cas9系统的共同发明人Jennifer Doudna共同创立,该公司正在开发使用Cas12和Cas13内切酶和荧光报告系统的高灵敏度的即时DNA和RNA检测试剂盒。总部位于剑桥的Arbor Biotechnologies Inc.的创始人团队中包括另一位CRISPR专家布罗德研究所(Broad Institute)的张锋(Feng Zhang),该公司正在开发Cas13d,另一种可编程RNA切割机,用于诊断和试剂。这是首次公开的结合人工智能、基因组测序、基因合成和高通量筛选的平台,以挖掘生物系统的分子多样性的发现。张健也是另一家总部位于剑桥的公司Beam Therapeutics Inc.的创始人之一,该公司正在开发基于crispr的新一代药物,将脱氨酶与催化不活性的Cas蛋白结合,以实现单碱基分辨率水平的DNA或RNA编辑。
接下来是什么?CRISPR研究的非凡势头无疑将在未来一年刺激更多初创公司的出现。
4.Fda批准的新药数量创下纪录
2018年,生物制药的创新引擎超速运转59个新分子实体(NMEs)越过了FDA的目标线——是有史以来单年获得批准最多的一年。该行业现在已经打破了1996年建立的一项长期记录,当时有53种新药获得批准。
然而,生物制药行业应该不会再用20年的时间就能超过这个新确立的高水平。在过去的几年里,我们已经看到了商业发展的变化,从追求超级畅销的药物转向了更温和销售的药物,其中一些药物在专利到期后遭遇仿制药竞争之前,可能在销售周期内达到或超过10亿美元的峰值年销售额门槛。虽然仍有大量药物销售的机会,特别是在癌症和传染性病毒疾病适应症方面,但该行业现在的重点是开发用于治疗孤儿和罕见疾病的药物,个性化和靶向药物,以及基因和细胞疗法。
因此,自2013年以来,孤儿药的审批数量稳步增加。事实上,在去年11月批准的8个新医药企业中,有5个获得了FDA的孤儿药认证,包括Catalyst Pharmaceuticals Inc.的Firdapse磷酸amifampridine 10毫克片-美国第一个指定用于治疗成人Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS),一种罕见的自身免疫性疾病,影响神经和肌肉之间的联系,并导致虚弱和其他症状的患者。
东京的安斯泰来制药公司(Astellas Pharma Inc.)获得了FDA对其口服急性髓系白血病(AML)治疗药物Xospata (gilteritinib)的批准。fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)抑制剂和辉瑞公司(Pfizer Inc.)的Daurismo (glasdegib)一样,被授予孤儿药的名称。Daurismo是一种口服的smoothened受体和hedgehog途径抑制剂,被批准与低剂量阿糖胞苷联合使用,用于治疗新诊断的75岁或以上成人AML,或有其他可能阻止强化化疗的共病。
5.大型交易层出不穷,但业内普遍倾向于合作,而非并购
在过去的四年中,价值最高的10个许可中有5个,以及一个可能成为行业的悬而未决的并购史上第三大在美国,2018年可以说是变革性交易的突出一年。
随着卫材公司和默克公司之间57.6亿美元的开发和商业化协议,以及Affimed NV和Genentech公司之间50.5亿美元的协议,交易环境再次表明了人们对利用癌症免疫疗法的巨大热情。
卫材公司和默克公司在3月份签署的交易包括酪氨酸激酶抑制剂Lenvima(甲磺酸lenvatinib)作为单一疗法,并与PD-1疗法Keytruda (pembrolizumab)联合,而Affimed/Genentech在8月份完成的交易专注于固体和血液肿瘤的基于自然杀伤细胞介入剂的免疫疗法。仅次于默克和阿斯利康(2017年85亿美元)以及默克和艾布林克斯(2015年63亿美元)的另外两笔免疫肿瘤许可交易。
Genentech全球业务发展主管Thomas Zioncheck在今年早些时候的一次行业会议上表示:“我认为,现在或许是我们所处行业的最佳时机。”
BioWorld数据显示,今年有1300多宗交易被伪造,披露的总价值超过1210亿美元——无论是规模还是规模都超过了过去四年的每一年。
2018年的另外三笔开发和商业化交易位列价值最高的十大授权协议,其中两笔专注于RNAi技术:箭头制药公司(Arrowhead Pharmaceuticals Inc.)在10月与詹森制药公司(Janssen Pharmaceuticals Inc.)达成37.5亿美元的ARO-HBV协议,可选择针对全球三个靶点开发RNAi疗法;同样在10月份,Dicerna Pharmaceuticals Inc.与礼来公司(Eli Lilly)达成了一笔37亿美元的交易,用于开发利用GalXC RNAi技术治疗心脏代谢疾病、神经退行性疾病和疼痛的新药;今年2月,Nektar Therapeutics与百时美施宝(Bristol-Myers Squibb Co.)就NKTR-214与纳武(Opdivo)和Yervoy达成了一笔36.3亿美元的免疫肿瘤交易。
近年来,生物制药行业更倾向于合作而非并购,但2018年仍有相当一部分令人敬畏的并购交易,在经历了去年的五年低点后,并购兴趣正在上升。截至发稿时,2018年共完成124宗并购交易,价值879亿美元。其中包括葛兰素史克公司以130亿美元收购其与诺华公司的消费者医疗合资企业——自1999年以来,该行业的20大并购交易中排名第18位——以及赛诺菲公司以116亿美元收购Bioverativ公司。今年完成的其他大型并购包括Celgene Corp.对Juno Therapeutics Inc.(90亿美元)和Impact Biomedicines Inc.(70亿美元)的收购,以及诺华以87亿美元收购Avexis Inc.和赛诺菲以46亿美元收购Ablynx NV。
然而,2018年宣布的最大一笔交易即将到来,就价值而言,这可能成为有史以来第三大生物制药并购:武田制药(Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.)于5月宣布以623亿美元收购Shire plc,预计将于2019年上半年完成。如果是这样,单笔交易就将使2019年的并购价值达到2018年全年的71%。只有艾尔建公司(Allergan Inc.)和阿特维斯公司(Actavis plc)在2015年的合并(705亿美元)和惠氏公司(Wyeth)和辉瑞公司(Pfizer Inc.)在2009年的合并(680亿美元)的价值更高。
6.随着vitrakvi的胜利和新的监管指导,生物标志物继续前进
2018年,在监管和研究方面,进一步拥抱和促进循证生物标志物的使用取得了重大进展。其中最明显的胜利是FDA批准了Vitrakvi(larotrectinib, Bayer AG和Loxo Oncology Inc.)用于治疗生物标志物定义的各种实体肿瘤患者群体,而不是那些肿瘤起源于体内特定位置的患者。FDA局长斯科特·戈特利布(Scott Gottlieb)说,该批准反映了“使用生物标志物指导药物开发和更有针对性的药物交付方面的进展”。“我们现在有能力确保正确的患者在正确的时间得到正确的治疗。”
新的监管建议也有助于推动该领域的发展。在12月初,该机构发布了一份关于行业应使用何种证据框架进行生物标志物鉴定的指导草案。该文件概述了监管机构正在寻找的证据,以克服它认为的“缺乏清晰、可预测和具体的监管框架的证据,以充分支持使用生物标志物的监管决策”,它说,这阻碍了迄今为止生物标志物在药物开发中的应用。
生物标记物也成为世界各地研究的一个日益重要的方面。在学术方面,小鼠实验和人类生物标志物研究进一步加强了痴呆症与心血管系统之间的明显联系。同时,对脂质的研究也为房颤和心力衰竭建立了新的生物标志物。此外,受癌症研究进展的鼓舞,Denali Therapeutics Inc.和Neurotrope Inc.等公司的行业研发团队深化了对基因和生物标志物的研究,以寻求治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)等一系列神经退行性疾病的新途径。
这一年,生物标记物作为已获批准的治疗方法最佳使用指南的可信度进一步提升。罗氏子公司Genentech Inc.与学术研究人员合作发现,血液中肿瘤突变负担的升高可以预测检查点抑制剂Tecentriq (atezolizumab, Roche Holding AG)的疗效。新西兰的研究人员发现了一种生物标志物,可能有助于照亮那些最有可能对PD-1/ pd - l1靶向免疫疗法耐受的黑色素瘤患者。
尽管取得了许多进展,但消息并不普遍令人鼓舞。例如,在一个活泼的会话今年4月,科学家们在欧洲肝脏研究协会(European Association for the Study of the liver)上讨论了慢性肝衰竭的治疗方案。他们说,在肝病领域,临床医生对预测患者预后的最佳生物标志物意见不一,更不用说新的生物标志物在帮助患者选择临床试验中可能发挥的作用了。类似地,在癌症中,具有高突变负担的肿瘤,如肺肿瘤,有时会使识别可操作的驱动突变变得更加困难。
尽管如此,随着科学和监管讨论朝着识别和验证多种适应症的生物标记物的方向发展,毫无疑问,这些重要的标志和目标的作用只会继续增长。
7.Crispr(即专利)和其他知识产权问题开庭审理
在一个备受关注的案件,美国联邦巡回上诉法院裁定麻省理工学院布罗德研究所的CRISPR/Cas9专利主张不影响加州大学(UC)的专利主张。
该判例裁决确认了专利审判和上诉委员会(PTAB) 2017年的决定,即鉴于真核和原核系统之间的差异,技术熟练的人不可能成功地将CRISPR/Cas9系统应用于真核细胞。法院表示,因此,博德的专利仅限于真核细胞,不影响UC的权利要求,后者没有涉及特定的细胞类型或环境。
在作出裁决时,上诉法院指出,它并不是在裁定索赔的可专利性。由于它的意见仅限于这两组要求是否具有专利上的区别,因此还有提出进一步质疑和上诉的余地。
这一决定使美国与欧盟产生了分歧。今年1月,欧洲专利局撤销了布罗德研究所的一项专利, EP 2771468 B1,理由是它没有优先于新颖的艺术。布罗德研究所立即对这一决定提出上诉,称该专利被推翻是基于一名共同发明人的遗漏。
今年美国另一个成为头条新闻的专利问题是主权豁免。在明确表明主权豁免问题应由法院而不是PTAB决定之后联邦巡回法院裁决圣里吉斯莫霍克部落诉迈兰制药公司。不能在各方间审查中主张部落主权豁免(知识产权)。这个决定也打开了门迎接未来国家主权豁免的挑战,州立大学一直利用这种豁免权来避免其专利的知识产权。
在其他专利新闻方面,知识产权组织在美国最高法院经受住宪法挑战后不久,专利和商标局提议通过使用PTAB来减轻其影响遵循同样的说法法院使用的建筑标准。在过去,PTAB使用了更广泛的解读,打开了更多现有技术的申请,为委员会赢得了专利杀手的名声。
最后,作为罗氏控股公司(Roche Holding AG)最后一批Cabilly专利,它标志着一个时代的结束这个月到期.过期发布了一份生物制药行业的名人名单,包括创新者和生物仿制药的发起人,从过去35年的基础专利授权协议到单克隆抗体的开发。
艾伯维公司(Abbvie Inc.)的Humira (adalimumab)今年在欧洲首次面临生物仿制药的竞争,这也是迄今为止世界上最大的重磅药物Humira的新时代的开始。根据几家公司与艾伯维签署的授权协议,随着美国专利期限的延长,Humira生物仿制药预计要到2023年才会在美国上市。
8.随着监管机构和卫生官员采取措施,阿片类药物的问题越来越严重
可悲的是,阿片类药物的泛滥——第三位去年的名单-这次也进入了前10名。监管机构的谨慎态度在6月份出现了晴雨表,在FDA的麻醉和镇痛药品咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会的联席会议上,痛症治疗公司的股价暴跌超过70%,投票结果为14-3,反对建议批准Remoxy ER,这是一种防止滥用、缓释、口服的阿片类药物羟考酮。
今年8月,这家总部位于德克萨斯州奥斯汀的公司完成了另一封来自该机构的完整回复信,不意外的虽然首席执行官雷米·巴伯称“守门员们的决定很“奇怪”,他们认为使用Remoxy ER的好处并没有超过风险——“特别是在阿片类药物滥用和成瘾造成惊人的人力和经济损失的时期。”NDA寻求批准Remoxy ER用于治疗严重到需要每日24小时长期阿片类药物治疗的疼痛,而替代治疗方案是不充分的。
由于阿片类药物成瘾被认为是美国意外死亡的主要原因,超过了枪击和交通事故造成的死亡人数之和,联邦政府去年采取行动,改变了该类药物的处方方式,扩大了预防项目,并改善了紧急治疗和长期治疗。唐纳德·特朗普总统还创建了总统打击吸毒成瘾和阿片类药物危机委员会。
但阿片类药物滥用一直持续到2018年美国医学会杂志研究了96项随机临床试验和26169名慢性非癌性疼痛患者,发现“与安慰剂相比,使用阿片与疼痛显著减少(10厘米尺度上的0.69厘米)和身体功能显著改善(100分2.04分),但相关性的量级较小”,药物类别“与呕吐风险增加显著相关”。
去年11月,美国疾病控制与预防中心发布的新统计数据显示,2016年至2017年期间,经年龄调整的药物过量死亡率(涉及美沙酮以外的合成阿片类药物(芬太尼、芬太尼类似物和曲马多等药物)增加了45%,从每10万人中6.2人增加到9.0人。从2013年到2016年,芬太尼相关的死亡人数每年都增加了一倍,最近药物过量和自杀人数的增长足以略微降低美国人口的总体预期寿命。
9.英国脱欧的大戏在欧洲上演
在经历了一年的脱欧动荡之后——现在距离告别还有不到100天——英国在2018年结束时陷入了政治僵局,脱欧协议或目前存在的另一种选择(无协议脱欧)在议会中没有获得多数支持。正如生物工业协会(Bioindustry Association)首席执行官史蒂夫·贝茨(Steve Bates)上周在他每月一次的脱欧网络研讨会上所说的那样,尽管所有的可能性都是有可能的,但预测未来所需的水晶球已经融化。
面对停滞不前,卫生部长马修·汉考克启动了应急计划,以确保在无协议、紧急退出的情况下维持药品供应,他告诉BBC,他现在是世界上最大的冰箱买家。宣传的目的是表明政府的药品供应应急规划方案将防止任何短缺。但汉考克延长了在没有达成协议的情况下在海关可能出现的6周延误,这也令该行业感到失望他们让它来准备8月到可能的6个月。
那是在英国首相特蕾莎·梅(Theresa May)意识到自己无法获得脱欧协议的批准、取消了原定于12月11日举行的公投之后,危机进一步加深。这一转变促使她所在政党的议会成员对她的领导能力投下不信任票。梅获胜了,因此在12个月内不能再受到挑战。
议会现在承诺在1月14日就脱欧协议发表意见。梅领导的是一个少数派政府,议会中大多数议员支持留在欧盟。鉴于她所在政党的117名议员在信任投票中对她投了反对票(200票赞成),她不太可能获得批准所需的319票。
关键的症结在于英国和欧盟在爱尔兰的陆地边界。作为对梅的请求的回应,欧盟坚持其立场,即如果英国和欧盟无法就未来的贸易协议进行谈判,那么必须有法律支持,以防止爱尔兰共和国和北爱尔兰之间出现有海关和移民控制的硬边界。如果脱欧协议获得批准,将在2019年3月至2020年12月的过渡期间启动谈判。业界支持这种未来关系的轮廓,正如脱欧协议附带的政治宣言所述。然而,就目前而言,这些都是意图,而不是政策。
绕过议会僵局的途径——一项“可控”的无协议、与欧盟达成一项与挪威或加拿大类似的贸易协议、举行大选和第二次公投——都已经提出。但就目前而言,没有人能确保多数席位。由于英国议会显然必须就英国如何脱离欧盟达成多数意见,在1月14日的投票前将会有更多的操作。但随着时间的流逝,不确定性继续统治着世界。
在EMA颁布令为英国成为第三国做准备之后,制药行业在很多意义上已经出现了事实上的无协议脱欧。上市许可和批量检测设施已移至欧洲大陆,即使达成交易,也不太可能再带回。但是,在没有达成协议的情况下,仍有许多原则上达成一致的事情悬而未决。其中包括欧盟27国雇员在英国的身份,反之亦然;获得欧洲投资基金的风险投资;参与欧盟研究项目;如果有的话,英国药品和保健产品局在未来的EMA监管中扮演什么角色?英国临床试验中产生的临床数据的状态。,,。
EMA本身正全力从伦敦迁往阿姆斯特丹,到达那里时将是虚弱无力的,25%的员工已确认选择不搬迁。该机构表示,将逐步恢复为应对2019年7月的举措而暂停和减少的活动。但今年上半年,在实际搬迁的最后阶段,它的工作将进一步减少。
欧盟也发布了应急计划,旨在防止无协议脱欧对欧盟27个成员国造成损害,但没有提到药品或健康问题。
贝茨说,英国政界人士目前深陷政治危机,他们对油气行业面临的现实情况了解甚少。他说:“他们错误地认为存在更多的灵活性。”他特别指出,汉考克将无协议应急计划从6周改为6个月。在时间所剩无几的情况下,很难解决这个问题。贝茨说:“如果在边境的延误时间比之前讨论的更长,这将使该行业更加困难。”“我们不幻想这将是容易或顺利的。”
政府假设每个人都按要求行事也是不对的。批发药剂师已经报告药品价格上涨,并要求解除国家卫生服务(nhs)以任何价格供应药品的合同义务。还有人担心,如果英镑兑欧元汇率进一步下跌,囤积在英国的药品将被出口。
与此同时,作为应急准备工作的一部分,政府正在规划紧急权力,要求药剂师在没有处方药品的情况下在配药点进行替代。所有这些都让贝茨开始思考,“在我们这个行业,从标准的药品市场到计划经济,我们要走多远?”
他的水晶球可能已经融化了,但在2.5年的密集游说后,贝茨在2018年结束时预测,2019年3月的最后期限将被延长。
贝茨说:“拖延一直是领导的主题,因此,会有一个谎言,导致延期。”这将为与欧盟进行更多谈判、举行大选或举行另一次公投铺平道路。“这不是协议,没有协议,或者不退欧;要么达成协议,要么不达成协议,要么敷衍了事,要么不退欧,”他说。“任何事情都可能发生,而且很可能会发生。”
10.贸易问题超越了口水战
威胁、关税和贸易条约排在前十也不足为奇BioWorld2018年名单。毕竟,唐纳德·特朗普总统在竞选时曾承诺,通过重新谈判使美国处于不利地位的自由贸易协定(fta),“让美国再次伟大”。
其中一些谈判进展顺利,修订了旨在更好地平衡贸易的协议。例如,特朗普和韩国总统文在寅在9月份签署了一项修订后的自由贸易协定,两国领导人都表示,该协定将扩大两国之间的贸易。这是2012年韩美fta的变化。协议包括韩国承诺修改其全球创新药物的溢价政策,并确保美国生物制药出口得到非歧视和公平的待遇。
该协议的签署正值美国对价值2000亿美元的中国商品征收新关税之际,其中包括生物技术材料和医疗设备。随着美国和中国之间的贸易战,关税增加了升级几个月.美国方面的言论更加激烈索赔中国的“中国制造2025”旨在通过一切可能的方式在中国市场上用中国技术取代外国技术,使中国企业做好主导国际市场的准备。“任何可能的手段”伴随着对中国授权的黑客攻击和窃取美国商业机密的指控。
对来自外国公民的这类威胁的担忧蔓延到美国资助的医学研究。在立法者的催促下8月参议院听证会美国国家卫生研究院院长柯林斯在回答有关生物医学研究安全面临日益增加的风险以及国家卫生研究院正在采取措施应对这些威胁的问题时,披露了一项针对联邦资助研究被盗的新调查。
虽然柯林斯当时没有讨论有关调查的细节,但他说,美国国家卫生研究院支持的研究所产生的知识产权和该机构同行评审过程的完整性一直处于风险的威胁之下,而且风险的程度正在增加。他概述了fda在不向外国研究人员关闭大门的情况下应对这些风险的几个步骤。
该调查的一些发现——包括违反同行评议、未披露的外国财务冲突和未披露的承诺冲突——在几周前NIH咨询委员会向所长的一次会议上被披露。有几个国家牵涉其中,但报告重点关注了中国人才计划(Chinese Talent Program)的参与,该计划招募了数千名拥有知识产权的顶级研究人员。大多数新招募的人员都参与了美国机构资助的研究。
从更积极的角度来看,加拿大、墨西哥和美国协商一个更新达成了25年的北美自由贸易协定。谈判一开始并不顺利,加拿大代表离开了谈判桌,直到墨西哥和美国显然要在没有他们的情况下敲定一项协议。
尽管该协议(仍需批准)加强了知识产权,但其生物数据保护条款在生物制药领域却鲜有人满意。协议规定保护期限为10年。这比品牌公司所要求的美国的12年标准少了两年,比加拿大的标准长了两年,是墨西哥目前标准的两倍,这让仿制药生产商很不满意。该协议还扩大了享受10年数据保护的产品范围。
美国贸易代表对新协议表示赞赏,说它包含了所有FTA中最全面的执行条款,并将首次要求民事救济、刑事救济、禁止阻碍商业秘密的许可、在诉讼过程中保护商业秘密以及对错误披露商业秘密的政府官员进行处罚。
2018年的新闻人物榜单不可能没有……药品定价
处方药价格已经成为一个长期存在的、压倒一切的问题,因此在十大处方药价格排行榜之外,它们也值得被提及。2018年,美国国会议员很少错过提出这个问题的机会,他们中的许多人都把药品价格作为他们连任竞选的核心。
一年来,国会关于医疗保健问题的听证会充斥着关于谁应该为高药价负责以及压低药价的潜在方法的言论。大多数想法以前都听说过——再进口、直接协商医疗保险、增加竞争、打击品牌诡计等等。
当亚历克斯·阿扎尔被关押时,药品价格是一个关键问题确认为秘书卫生与公众服务部的许多议员认为,考虑到他的生物制药职业生涯,他与制药行业的关系过于融洽,无法在控制药品价格方面做太多工作。
今年5月,特朗普的言论有所增加公布了他的蓝图降低药品成本。他吹嘘自己的计划是“史上为美国人民降低处方药价格最彻底的行动”,并誓言要消除药品供应链中的中间商,让其他国家为药品开发支付公平份额。批评人士讽刺地指出,生物制药行业和华尔街对此做出了积极回应。
制药公司并没有实现承诺的大幅降价,但其中一些公司确实缩减了半年度的涨价幅度。和后与总统的私人对话在美国,辉瑞公司(Pfizer Inc.)缩减了此前宣布的年中提价幅度。
在国会讨论的同时,政府也在设法对药品价格施加压力,增加仿制药/生物仿制药的竞争。Azar, FDA专员Scott Gottlieb和医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)管理员Seema Verma推出了几项新政策来解决这个问题。例如,FDA创建了一个让品牌制药公司蒙羞的名单他们拒绝为仿制药和生物仿制药的开发提供必要的样本。它还优先审查通用申请,以增加竞争。
CMS建议对医疗保险覆盖的乙类药物和受保护的D类药物进行修改,以迫使其具有更大的竞争力。该公司降低了通过340B折扣计划购买的B部分药品的报销金额,在经历了几次拖延和美国医院协会(American Hospital Association)提起的诉讼之后,最近宣布将于明年1月开始实施一项最终规定,计算340B药品定价计划的最高价格,并为那些对覆盖门诊药品的安全网医疗服务提供商收取过高费用的制药公司设定民事罚款。
CMS还禁止插科打诨条款支付者把钱放在药店,不让他们告知医疗保险受益人可以用更便宜的方法来支付他们的处方。它还提议要求制药公司在直接面向消费者的广告中包括处方药的标价。在CMS禁止gag条款后,国会通过立法,防止健康保险发行人和团体健康计划,以及医疗保险和其他政府计划,对药剂师施加gag条款。
今年年底,阿扎尔继续推动以价值为基础的药品定价,并将目前笼罩在药价迷雾中的回扣制度,转变为固定折扣制度。
尽管美国是世界上药品价格最高的国家,但在其他国家,救命药的成本仍然是一个问题。例如,英国国家健康与护理卓越研究所(National Institute For Health and Care Excellence)继续在价格问题上犹豫不决,比如CAR - T疗法,比如吉利德科学公司(Gilead Sciences Inc.)的Yescarta (axicabtagene ciloleucel),迫使制药公司以更划算的价格进入英国市场。
就在几周前,中国政府出台了一项旨在降低仿制药价格的计划下跌的股票中国制药企业陷入10年来最严重的衰退。
几次荣誉提名
在生物制药这样庞大而复杂的行业,挑选顶级新闻人物并非易事。下面是一些引起我们注意的其他故事。
支付模式:基因治疗的批准把新的支付者模型的需求放在了前面和中心。Biomarin制药公司全球临床开发高级副总裁兼首席医疗官Geoff Nichol说:“在我们前进的过程中,将需要一些花哨的步伐和创造力。2018年生物技术展示.
罕见的RTF:“Celgene发生了什么?”这是之后每个人心中的问题面红耳赤的公司因其在治疗多发性硬化症的ozanimod NDA上遭到拒绝。Leerink Partners LLC分析师杰弗里·波格斯(Geoffrey Porges)说:“有多少自伤是可以原谅的?”
埃博拉病毒:一个月后,世界卫生组织(世卫组织)在谨慎乐观刚果民主共和国姆班达卡市爆发的埃博拉病毒疫情,通过5月21日开始的环形疫苗接种计划得到了遏制。到年底,这个数字已经是有记录以来的第二大。世卫组织负责应急准备和反应的副总干事Peter Salama说:“这是一项巨大的后勤努力,要达到每一个病例警报,然后是每一个病例接触者。”
高层人员流动:离开安进公司(Amgen Inc.)两位重要高管-研发执行副总裁Sean Harper和全球商业运营执行副总裁Tony Hooper——在吉利德科学公司宣布CEO John Milligan和董事会主席John Martin将于年底离职后的第二天,这一消息引起了人们的关注。他们并不是唯一这样做的人,LLC公司的杰弗里·波格斯(Geoffrey Porges)不得不思考,“随着投资组合面临越来越多的挑战”,对生物技术先锋来说,“安全稳定”是否足够好。
数据隐私:今年6月,加州率先实施了最严格的数据隐私法在美国,《消费者隐私法》将于2020年对该州的知名科技公司提出严格要求。它对生命科学行业的影响尚不清楚,但对DNA数据库(比如用来识别“金州杀手”的数据库)的担忧,是该行业需要解决的重要问题。“使用第三方来处理产品投诉和不良事件报告仍然存在一些问题,”他们的安排“对保护患者安全至关重要”,加州生命科学协会政策和监管事务主任Brett Johnson Sr.说。
溶瘤细胞的病毒:即使在更大的免疫肿瘤学领域里,竞争仍在继续溶瘤细胞的病毒开始对药物开发商的利益做出更坚定的声明。Leerink分析师Jonathan Chang在8月份的一份报告中写道:“溶瘤病毒免疫疗法的需求仍在持续。”
FDA资助:为22年来第一次在2019财年,美国国家卫生研究院和大多数其他卫生与公众服务部机构将获得充足的资金。“今天标志着恢复正常秩序的胜利,”众议员汤姆·科尔(俄克拉荷马州共和党人)当时说。然而,在9月30日最后期限之前签署成为法律的劳工/卫生与公众服务部/教育支出法案并不包括食品和药物管理局。食品和药物管理局继续在一项持续决议中蹒跚前进,并陷入联邦机构部分关闭的困境,但尚未获得全部资金。
parp:Lynparza在卵巢癌治疗方面的一线效果是最令人瞠目结舌的数据在聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)抑制剂提出欧洲医学肿瘤学会2018年大会但在了解如何使用PARP抑制剂和BRCA突变状态信息方面,它们只是冰山一角。英国皇家马斯登国家卫生服务基金会癌症遗传学部门的临床负责人安吉拉·乔治(Angela George)说,一些卫生系统正在讨论将BRCA检测年龄限制在70岁,“将错过大量患者”。
北京科兴生物制品有限公司:在经历了今年上半年的几近崩溃之后一系列争端在私有化一事上,中国疫苗制造商北京科兴生物技术有限公司(chinovac Biotech Ltd.)陷入了一场不同于一般的公开的董事会纠纷,并诉诸于香港法院:“不明人士使用伪造的科兴香港公司印章,并未经授权使用伪造的尹卫东(音)和王楠(音)的签名,向香港公司注册处提交虚假的辞职信,”该公司在一份声明中说。
BioWorld工作人员Michael Fitzhugh, Nuala Moran, Randy Osborne, Karen Pihl-Carey, Marie Powers, Mari Serebrov, Cormac Sheridan和Peter Winter对此报告也有贡献。